1、酶催化功能
AKR1C3是唯一不属于短链脱氢酶/还原酶家族的人类17β-HSD。作为NADP(H)依赖性的氧化还原酶，AKR1C3主要发挥3-酮、17-酮和20-酮类固醇还原酶活性，其中以17-酮类固醇还原酶的催化效率最高，可将Δ4-雄烯二酮转化为睾酮。具体而言，AKR1C3催化以下转化反应：
弱雄激素→强效雄激素（睾酮和5α-二氢睾酮）
雌酮（弱雌激素）→17β-雌二醇（强效雌激素）
前列腺素D2→11β-PGF2α
2、主要信号通路
雄激素受体（AR）信号通路：AKR1C3通过催化合成睾酮和双氢睾酮，激活雄激素受体信号通路，这是其在激素依赖性肿瘤中发挥作用的核心机制。此外，AKR1C3还可作为AR选择性共激活因子，直接与AR相互作用，促进雄激素依赖性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌的生长。
PI3K/Akt信号通路：AKR1C3通过将PGD2转化为11β -PGF2α，产生增殖信号，通过FP受体和PI3K/Akt信号通路促进前列腺细胞增殖。
MAPK/ERK信号通路：在肝细胞癌中，AKR1C3参与MAPK/ERK信号通路的调控， AKR1C3敲低可降低磷酸化ERK1/2水平，抑制细胞活力和增殖。
NF-κB信号通路：AKR1C家族成员参与调控促炎性 NF-κB信号通路。在激素非依赖性肿瘤中，AKR1C3主要通过NF- κ B、MAPK、ERK和Akt 通路参与肿瘤增殖、侵袭和肿瘤发生过程。
上皮-间质转化（EMT）调控：AKR1C3通过调控转录因子和信号通路促进 EMT，使肿瘤细胞获得更具侵袭性和转移性的间质细胞特征，具体涉及波形蛋白、E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白水平的调节。
3、新发现的生物学功能
近期研究发现，AKR1C3还参与多胺代谢途径。通过非靶向代谢组学分析，研究者发现AKR1C3可将精胺氧化产物“精胺醛”还原为“精胺醇”。精胺醛可引起DNA损伤并激活DNA双链断裂反应，而精胺醇则在体外诱导自噬。这一发现扩展了对AKR1C3内源性生物学功能的认识。
1、激素依赖性肿瘤
1.1 前列腺癌
AKR1C3在前列腺癌的发生发展中发挥核心作用。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库中496例前列腺癌患者的数据，Cui 等人发现 AKR1C3表达升高与高T分期、N分期和Gleason评分等晚期疾病指标相关，提示 AKR1C3 可作为前列腺癌患者不良预后的预测指标。值得注意的是，AKR1C3在原发前列腺癌与正常前列腺中的表达水平相当，但在转移性前列腺癌中显著升高。
1.2 乳腺癌
AKR1C3在乳腺癌发展中也扮演重要角色。通过参与前列腺素还原反应，AKR1C3可能产生激素非依赖性的增殖信号。在三阴性乳腺癌（TNBC）中， AR与17β-HSD5（AKR1C3）呈显著正相关。免疫组化分析显示， FP受体状态仅在AKR1C3阳性病例中与不良临床结局相关。
2、激素非依赖性肿瘤
2.1 肝细胞癌
AKR1C3在肝癌组织和细胞中均显著高表达。AKR1C3与AKR1D1通过MAPK/ERK和AR信号通路参与肝癌进展。实验表明，AKR1C3敲低或AKR1D1过表达可降低AR和磷酸化ERK1/2水平，抑制细胞活力和增殖。NRF2/MAFG-AKR1C3-PARP1轴是与肝癌增殖相关的重要通路，NRF2/MAFG直接结合AKR1C3启动子激活其转录，而AKR1C3通过减少其泛素化来稳定PARP1。
2.2 结直肠癌
在结直肠癌中，AKR1C3参与顺铂耐药机制的形成。研究发现，在顺铂耐药的HCT15细胞中，AKR1C1 和AKR1C3均被高度诱导。这两种AKRs可能通过解毒氧化应激产生的醛类物质参与耐药机制。敲低两种酶的表达或使用特异性抑制剂处理耐药细胞，可增加对顺铂的敏感性。
3、其他肿癌
在宫颈癌中，AKR1C3过表达与LCN2启动子活性和LCN2表达降低相关，导致细胞迁移增强。AKR1C3沉默可上调LCN2表达，从而减少宫颈癌细胞的迁移、侵袭和细胞骨架变化。在子宫内膜癌中，AKR1C3等酶的表达在组织功能和功能障碍中发挥关键作用。
目前尚无AKR1C3抑制剂获批上市，但多种靶向策略正在积极研发中，已从单纯抑制酶活性发展到诱导蛋白降解和条件性激活等更精细的模式。
表1：AKR1C3靶向药物信息
AKR1C3的临床意义高度浓缩于其在多种恶性肿瘤中作为独立预后标志物、耐药机制核心以及新兴治疗靶点的三重角色。在预后层面，该酶在前列腺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌及T细胞急性淋巴细胞白血病等肿瘤中显著高表达，且其表达水平与肿瘤分期、Gleason评分、转移风险及患者总生存期呈明确负相关，特别是在转移性去势抵抗性前列腺癌中，AKR1C3的上调被视为疾病进展至激素非依赖状态的关键分子标志。在耐药机制方面，AKR1C3展现出多重驱动作用：一方面，它可直接利用NADPH还原并灭活蒽环类药物（如多柔比星、柔红霉素）及环磷酰胺等化疗药物的活性酮基结构，降低化疗敏感性；另一方面，它通过代谢前列腺素D2生成Δ12-PGJ2，间接抑制雄激素受体剪接变异体7的泛素-蛋白酶体降解，从而稳定这一驱动恩杂鲁胺等二代抗雄激素药物耐药的关键蛋白；此外，该酶还能激活MAPK/ERK、PI3K/Akt等替代增殖信号通路并促进上皮-间质转化，使肿瘤细胞在激素剥夺治疗下获得非雄激素受体依赖的生存优势。正是基于上述明确的临床关联，AKR1C3已成为极具潜力的治疗靶点：尽管早期小分子抑制剂（如ASP9521、BAY1128688）因选择性不足或肝毒性未能成功转化，但近年来新兴策略正在突破瓶颈，尤其是2024年报道的全球首个AKR1C3 PROTAC降解剂（化合物5），通过同时降解AKR1C3与ARv7，在耐药性去势抵抗性前列腺癌模型中展现出协同增效作用，为克服内分泌治疗耐药开辟了新路径；与此同时，前药策略（如OBI-3424）也试图利用肿瘤中高表达的AKR1C3酶活性，实现条件性肿瘤特异性杀伤。总体而言，AKR1C3的临床意义已从单纯的预后标志物拓展为耐药机制的核心枢纽和精准干预的关键靶点，其临床转化的成败将取决于高选择性抑制剂/降解剂的研发突破及联合治疗策略的优化。
迈杰转化医学已开发并推出经过充分验证的AKR1C3免疫组化（IHC）检测解决方案。该方案为基于AKR1C3靶点的药物研发与临床应用提供关键支持：
标准化检测：采用经过严格性能验证的特异性抗体及标准化操作流程（SOP），确保结果准确、可靠。
精准判读：提供专业的病理判读服务，明确区分肿瘤细胞特异性膜染色，为用药指导或患者分层提供依据。
图1：AKR1C3在正常组织和不同肿瘤组织染色示例图（来自迈杰中心实验室）
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参考文献
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