【ADCs的作用机制】ADCs通过linker将单克隆抗体和细胞毒性药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性识别作用将药物分子运送到靶细胞发挥作用。如图2所示， ADCs药物与靶细胞表面的特定抗原结合，并通过受体介导的内吞作用被内化，在酸性环境和蛋白水解酶的作用下，药物分子被释放到细胞质中，与其分子靶点结合后导致细胞周期停滞，继而发生凋亡。
ADCs的作用机制
TRODELVY药物分子结构图
TRODELVY由小鼠骨髓瘤细胞产生的重组单克隆抗体分子（hRS7 IgGk）通过Linker连接SN-38分子组成（如上图所示）。SN-38是抗肿瘤药物伊立替康（Irinotecan）的活性代谢产物，可抑制拓扑异构酶I的活性，并导致受影响的肿瘤细胞在有丝分裂S期发生DNA断裂。hRS7 IgGk可靶向识别TROP-2过表达的肿瘤细胞，并释放SN-38分子达到杀伤肿瘤细胞的作用。
【TROP-2的生物学意义】ADC药物开发成功的关键在于选择单克隆抗体特异性识别的靶点，TROP-2在多种恶性肿瘤中均发生过表达，是ADC药物开发的首选靶点。TROP-2是一种跨膜糖蛋白，如图4所示由胞外结构域、跨膜结构域、胞内结构域三部分构成，最初被认为是识别滋养层细胞的标志物，进一步研究证实其在多种实体瘤中过表达，并通过多种信号通路调控肿瘤的生长、侵袭和扩散。
TROP-2蛋白结构示意图
【TROP-2在肿瘤细胞中的表达情况及预后意义】在正常组织中，TROP-2蛋白低表达或不表达，靶向TROP-2的药物可特异性识别TROP-2过表达的肿瘤细胞，而对正常细胞的毒副作用较小，因此TROP-2是一个极具潜力的药物治疗靶点。研究表明，TROP-2过表达与患者生存率降低、肿瘤侵袭性和转移性增强有关。下表总结了TROP-2在各个癌种中的表达情况及预后意义。
【TROP-2靶向药物临床研究进展】由于TROP-2独特的生物学特性，目前在研的靶向药物均属于ADCs类，通过特异识别TROP-2的单克隆抗体偶联各种细胞毒性药物分子来实现。如表2所示，Immunomedics TRODELVY已经在国内启动II期临床试验，此外第一三共DS-1062，百奥泰BAT8003，科伦SKB264，君实&多禧DAC-002，Pfizer PF-06664178均进入临床I期，适应症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等。TROP-2 ADC药物的成功开发，必将为晚期恶性肿瘤患者带来新的治疗选择及希望。
【TROP-2的检测方法及意义】TROP-2 ADC药物主要通过靶向识别TROP-2过表达的肿瘤细胞，来达到杀伤肿瘤细胞的目的。在乳腺癌等癌种中，TROP-2的过表达被发现与更具侵袭性及预后不良相关，因此检测TROP-2蛋白是否过表达，对临床试验入组及伴随诊断开发具有重要意义。目前为止，FDA批准的基于蛋白水平检测的伴随诊断产品，如检测PD-L1、HER2、ALK、EGFR等蛋白的过表达，均使用免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）方法，说明IHC在伴随诊断开发方面，相比其他蛋白检测方法如ELISA等具有显著的方法学优势。FDA尚未批准TROP-2的伴随诊断，IHC具有灵敏度高、特异性高、周期短、成本低、院内开展容易等特点，是TROP-2 伴随诊断产品开发的首选方法。
【迈杰转化医学的TROP-2检测能力】迈杰转化医学依托全组学平台专注于药物伴随诊断产品开发及商业化，目前已与多家创新药企建立战略合作关系。迈杰转化医学拥有IHC检测平台，配备有Leica BondMax、Ventana BenchMark、Dako Autostainer Link48三大进口自动化平台，以及用于mIHC检测的Leica BondRX、PerkinElmer Vectra3 System平台。在TROP-2 IHC检测方面，迈杰转化医学与多家药企合作，积累了丰富的检测和伴随诊断开发合作经验，并建立了综合考虑肿瘤细胞染色数量、细胞膜染色强度及完整性的判读标准。
上图：TROP-2 IHC判读标准
下图：迈杰转化医学检测的两例三阴性乳腺癌组织的HE、TROP-2 IHC染色结果图
（5a）样本S01HE染色图 （5b）样本S01TROP-2 IHC染色阳性结果图
（5c）样本S02HE染色图 （5d）样本S02TROP-2 IHC染色阳性结果图
迈杰转化医学期待与众多创新药企鼎力合作，从中心实验室服务到伴随诊断开发和商业化，助力TROP-2 ADC药物研发和上市。
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