众多创新药企布局免疫检查点LAG-3，下一个PD-L1？

【背景】过去的十几年里，肿瘤免疫治疗和肿瘤微环境的研究一直处于研究领域，而通过检测生物标志物来指导肿瘤患者的免疫治疗，已经成为肿瘤精准治疗过程中不可或缺的一环【1】。尤其是免疫检查点程序性死亡因子1（Programmed Death 1，PD-1）/程序性死亡因子配体1（Programmed DeathLigand 1，PD-L1）在晚期恶性肿瘤的治疗上取得了突破性进展，与传统治疗方法相比极大地延长了患者的无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）。美国临床试验数据库（ClinicalTrial.gov）查询显示，截止2020年7月27日，全球范围内共有2080项PD-1相关临床试验、1736项PD-L1相关临床试验正在开展，足以说明PD-1/PD-L1仍然是免疫检查点抑制剂药物研发最热门的靶点之一。

与此同时，寻找新的免疫检查点并开发抑制剂，扩大获益人群的需求依然急迫，比如淋巴细胞活化基因3（LymphocyteActivation Gene 3， LAG-3）、T细胞免疫球蛋白3（T CellImmunoglobulin 3，TIM-3）、T细胞免疫球蛋白ITIM结构域（T Cell Immunoglobulinand ITIM Domain，TIGIT）等，都是现在的研究热点。其中LAG-3和PD-1/PD-L1一样，属于人体内非常重要的免疫检查点，对不同的淋巴细胞具有不同的抑制作用，多项临床试验结果表明，LAG-3是继PD-1/PD-L1之后，较具潜力的免疫检查点抑制剂治疗靶点之一。

【LAG-3的生物学意义】lag-3基因位于人12号染色体（20p13.3）,其编码的蛋白分子量为70kDa，属于免疫球蛋白超家族成员的一种膜蛋白。LAG-3蛋白分子与白细胞分化抗原4（CD4）高度同源，长期以来人们认为LAG-3与主要组织相容性复合体II（MajorHistocompatibility Complex Class II, MHC-II）类分子结合的亲和力更高，主要在活化的T和NK淋巴细胞中表达。

2018年，陈列平教授等发表的文章认为，纤维蛋白原样蛋白1（Fibrinogen-like Protein 1，FGL1）才是LAG-3的主要配体，FGL1由肝脏释放，并且在癌症患者体内释放水平高于正常人，如图所示，阻断FGL1、LAG-3之间的相互作用，可增强T细胞抗肿瘤免疫活性。

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LAG-3作为表达于淋巴细胞表面的抑制性分子，参与调节T淋巴细胞、效应T淋巴细胞等的增殖与活化，并对维持生物体内环境稳定发挥一定的作用。癌症和慢性感染都存在T细胞失活和衰亡的进程，LAG-3作为PD-1的共抑制受体在慢性病毒感染和多种肿瘤的失活和衰亡T细胞上存在高表达。LAG-3高表达与自身免疫性疾病、肿瘤及慢性病毒感染性疾病密切相关。

在肿瘤微环境中（Tumor Micro-environment，TME）中，抗原呈递细胞（Antigen Presenting Cells，APCs）将肿瘤抗原呈递给初始T细胞并诱导T细胞活化。T细胞表面的PD-1、LAG-3、TIM-3等免疫检查点，可抑制T细胞的活化。

【LAG-3药物研发策略】LAG-3是Dr. Frederic Triebel等于1990年发现的，和PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4，CTLA-4）几乎同时被发现，但是目前为止，尚无LAG-3相关药物获批上市。 Dr. FredericTriebel作为Immutep公司的科学家，一直致力于推动LAG-3相关药物的研发。全球范围内目前至少有20种LAG-3药物正在研究中，目前LAG-3药物主要有三个研究方向：
· 抗原呈递细胞活化剂（Antigen Presenting Cells Activator，APC activator）： APC activator可与APC表面的主要组织相容性复合体II（MHC-II）结合，重新激活APC并引起癌症病人的持续免疫应答。Immutep公司的first-in-class药物Eftilagimod alpha （IMP321） 目前处于Phase 2b阶段。值得一提的是，亿腾医药获得IMP321在大中华区的开发及商业化授权，期待IMP321能早日惠及国内肿瘤患者。
· LAG-3单抗药物：LAG-3单抗主要是阻断LAG-3介导的肿瘤浸润T细胞抑制信号，进一步加强白细胞分化抗原8（CD8）阳性T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。其中Novartis的LAG525、BMS的BMS-986016属于LAG-3单抗研究进展最快，处于Phase 2。迄今为止，国内至少有8家药企布局了LAG-3单抗药物的研发，多数处于Phase 1，较国外药企稍晚。
· LAG-3双抗药物： 与此同时，也有多家药企在积极布局LAG-3双抗药物。如Roche的RO7247669、MacroGenics的MGD013（再鼎获得大中华区的开发及商业化授权）属于LAG-3xPD-1双抗，F-star的FS118和信达的IBI323属于LAG-3xPD-L1双抗，Xencor 的XmAb22841属于LAG-3xCTLA-4双抗。

【LAG-3联合用药研究】除了单药治疗外，Immutep（截止2020/7/27，IMP321共有13项临床试验）、BMS（截止2020/7/27，BMS-986016共有22项临床试验）等研究进展，正在积极探索LAG-3药物+化药、LAG-3药物+其他单抗、LAG-3药物+其他单抗+化药等多种联合用药方式。例如通过化疗诱导肿瘤细胞死亡释放出的抗原来增强免疫系统的反应，基于这种思路，2017年派姆单抗（Pembrolizumab）联合化疗被批准用于非小细胞肺癌的治疗。

【LAG-3的入组检测及伴随诊断开发】目前为止，已经有多款PD-1/PD-L1抗体药物上市，并且用于筛选获益患者的伴随诊断产品也已经上市。和PD-1/PD-L1类似，临床试验入组检测和伴随诊断开发对LAG-3这个靶点来说极其重要。