痰液中NE、PR3、CatG检测在DPP-1抑制剂临床试验项目中的意义

一、DPP-1抑制剂的临床突破

支气管扩张症（Bronchiectasis）患者长期受中性粒细胞炎症驱动，反复急性加重导致肺功能不可逆损伤。传统治疗仅能缓解症状，直至2025年3月，国际顶级期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine, 影响因子38.7）在线发表我国首个DPP-1（二肽基肽酶1）抑制剂HSK31858的II期临床研究（SAVE-BE试验）。这项多中心、双盲、随机对照试验证实：HSK31858显著降低患者痰液中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）活性，并减少急性加重发生率，标志着中国原研药物在支扩靶向治疗领域取得重大突破。2025年8月，FDA正式批准全球首款DPP-1抑制剂brensocatib上市，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症（non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB），标志着靶向中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的治疗策略取得里程碑式突破。

图1：HSK31858 II期临床研究^[1]

随着DPP-1抑制剂价值显现，行业目光聚焦慢性肺部疾病领域。今年6月，德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）也官宣自主研发的可逆性、高效和高选择性DPP-1抑制剂BI -1291583研发已进入Ⅲ期临床。国内多家药企围绕DPP-1靶点的战役已然打响，复星医药、恒瑞医药、海思科等企业正加速推进研发进程。

HSK31858及brensocatib均是通过抑制DPP-1活性，阻断中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和组织蛋白酶G（CatG）的成熟释放，从源头控制炎症风暴。因此，痰液中三种中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NE、PR3和CatG）的活性检测已成为评估DPP-1抑制剂药理作用和临床疗效的重要生物标志物策略。

NE、PR3、CatG是中性粒细胞释放的主要丝氨酸蛋白酶。在NCFBE等疾病中，持续的炎症导致这些蛋白酶大量释放并超过内源性抑制剂的调控能力（如α1-抗胰蛋白酶）。它们直接降解肺组织细胞外基质（如弹性蛋白、胶原蛋白），破坏上皮屏障，促进黏液分泌，并进一步放大炎症信号，形成恶性循环，是导致支气管扩张、肺功能下降和频繁急性加重的核心病理机制。

大量临床研究（如Brensocatib的WILLOW II期研究）表明，痰液中NE活性水平与疾病严重程度和急性加重风险密切相关。DPP-1抑制剂治疗后，痰液NE活性的显著降低与临床获益（如延长首次急性加重时间、降低急性加重率）呈现强相关性^[2]。同样，PR3和CatG的水平变化也是重要的疗效观察指标。通过动态监测，可精准评估药物疗效，并为个体化治疗提供依据。

1. 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）：

• 直接降解肺组织弹性蛋白，诱导黏液高分泌及细菌生物膜形成，其活性水平与支气管扩张症急性加重频率呈强正相关^[2]。
• 痰液NE活性被证实为独立预测因子，可反映疾病严重程度及治疗响应^[3]。

• 通过激活NF-κB通路放大炎症反应，并参与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，加剧气道上皮损伤^[4]。

• 活性PR3水平在COPD和支气管扩张症急性期显著升高。

• 协同NE破坏肺组织结构，同时激活基质金属蛋白酶（MMPs），促进组织重塑与纤维化。

• 与NE、PR3协同驱动“蛋白酶-抗蛋白酶失衡”恶性循环。

图2：ProteaseTag® NE试剂盒检测原理^[5]

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图3 ： NE 、Pr3 、 CatG 验证参数

 图4： NE 标准曲线拟合

图5：Pr3标准曲线拟合

 图6：CatG标准曲线拟合

参考文献