细胞周期新前沿：CCNE1成多癌种精准治疗“关键突破口”

CCNE1并非传统意义上的激酶或酶，而是调控G1/S期转换的关键周期蛋白。其本身缺乏经典小分子结合口袋，长期被归类为“不可成药”靶点。然而，近年研究揭示：

• 高表达：在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、子宫内膜癌（EC）、胃癌（GC）等难治性肿瘤中显著表达；
• 驱动耐药：CCNE1过表达可导致铂类化疗与PARP抑制剂原发性耐药，是HRD 阴性患者的重要替代耐药机制；
• 预后恶劣：无论癌种，CCNE1扩增/高表达均与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短相关，是独立不良预后因子。

目前全球CCNE1靶向策略已形成清晰路径，主要聚焦三大方向：

1、CDK2抑制剂——主流赛道，疗效初显

• PF-07104091（辉瑞）：II期联合氟维司群治疗HR+乳腺癌，并在CCNE1扩增卵巢癌中单药探索；
• BLU-222（Blueprint）：高选择性口服CDK2i，2025年公布ORR达30%+，正开展联合奥拉帕利试验；
• INX-315（英矽智能孵化）：AI设计CDK2抑制剂，2026年Q1启动I期，具血脑屏障穿透潜力。

2、WEE1抑制剂——合成致死典范，生物标志物驱动

• Adavosertib（阿斯利康）：在CCNE1扩增HGSOC中单药ORR约20%，常联合化疗或PARPi；
• ZN-c3（Zentalis）：脑渗透性更优，拓展至胶质瘤等CNS肿瘤。

3、新型降解策略——PROTAC/分子胶蓄势待发

2025年《Nature Chemical Biology》报道首例CCNE1 PROTAC（DC_123），虽尚处临床前，但为未来 “直接清除”CCNE1蛋白提供全新可能。

联合治疗成趋势：CDK2i + PARPi、WEE1i + 化疗、CDK2i + AKTi等组合，正基于多组学共突变数据快速推进。