融合基因是由两个或多个基因的编码区相连，置于同一套调控序列的控制下构成的嵌合基因，其形成机制为染色体重排与异常转录，能够驱动肿瘤的发展与恶性转化。无论在血液肿瘤或是实体肿瘤中，由染色体重排所引起的基因融合都具有非常重要的临床意义。2014年Mitelman Database统计了64679例患者存在肿瘤相关异常，共发现2094种融合基因，而现阶段临床研究已发现的肿瘤融合基因超过了10000种。目前，临床上已有多种抑制融合基因的血液肿瘤靶向治疗药物或治疗方法用于临床，例如伊马替尼/BCR-ABL1、ATRA疗法/PML-RARα等。
精确检测融合基因能够协助临床医生对血液肿瘤患者进行诊断分型、预后分层与用药指导
随着肿瘤遗传学进入临床，分子层面信息在临床中扮演的角色越来越重要。
慢性粒细胞白血病（CML）的标志性分子标志物BCR-ABL1 p210融合基因，具有辅助临床进行诊断/鉴别诊断、靶向用药、复发监测等多项重要作用。
WHO 2016年版根据不同的融合基因特征将急性髓细胞白血病（AML）分为了若干个亚型（表1），常见的分子标志物有PML-RARα、CBFβ-MYH11、AML1-ETO、MLLT3-KMT2A等，不同的分子标志物辅助临床区分不同疾病亚型以对症下药。
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AML 伴重现性 遗传学 异 常 |
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AML 伴t(8 ;21 ) (q 22 ;q 22 .1 ); R U N X 1 - R U N X 1 T1 |
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AML 伴inv (16 ) (p 13 .1 q2 2) 或t ( 1 6 ; 1 6 ) ( p 1 3 .1 ; q 22 ) ; C BF B - MY H 1 1 |
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AML 伴PML -RA R A |
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AML 伴t( 9 ;11 ) (p 2 1 . 3 ; q 2 3 . 3 ) ; M L L T 3- K M T 2 A |
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AML 伴t( 6 ;9) ( p2 3 ; q 3 4 . 1 ) ; D E K - N U P 21 4 |
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AML 伴in v (3) ( q2 1 . 3 q 2 6 . 2 ) 或 t ( 3 ; 3 ) (q 2 1 . 3 ;q 2 6.2 ) ;GAT A2,M ECOM |
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AML (成巨 核 细胞) 伴 t( 1 ; 2 2 ) ( p 1 3 . 3 ; q 1 3 . 3) ; R B M 15 - MKL 1 |
表1 AML的不同亚型
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1. 原始B 淋 巴细胞 白 血病 / 淋 巴 瘤 ( N O S ， 非 特 指 型 ) |
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2. 伴重现 性 遗传学 异 常的 原 始 B 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 |
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·伴t (9; 2 2)( q 34 . 1 ; q 1 1 . 2 ) / B C R - A B L1 的 原 始 B淋 巴 细胞白血 病/ 淋巴 瘤 |
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·伴t (v; 1 1q2 3 .3 ) / K M T 2 A 重 排 的 原 始 B 淋 巴 细 胞 白 血 病/ 淋巴瘤 |
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·伴t (12 ; 21) ( p1 3 . 2 ; q 2 2 . 1 ) / E T V 6 - R U N X1 的原始 B 淋 巴细胞 白 血病 / 淋 巴瘤 |
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·伴超 二倍体 的 原始B 淋 巴细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 |
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·伴亚 二倍体 的 原始B 淋 巴细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 |
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·伴t (5; 1 4)( q 31 . 1 ; q 3 2 . 3 ) / I L 3 - I G H 的原始 B淋巴细 胞白血病 /淋巴瘤 |
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·伴t (1; 1 9)( q 23 ; p 1 3 . 3 ) / T C F 3 - P B X 1 的原始 B 淋巴 细 胞 白 血 病/淋巴 瘤 |
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3. 建议分 类 |
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·BC R-A B L1样 原 始B 淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 |
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·伴i AMP 2 1的原 始 B淋 巴 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 |
表2 ALL不同分型
然而，WHO中明确列出的亚型约占成人及儿童BCP-ALL病例的80%，无法分类的病例仍然存在[1,2]。随着研究水平的不断进步，临床及实验室研究人员运用二代高通量测序平台对BCP-ALL的分子遗传学分类并细化成了14个亚型（G1-G14，图1），发现若干不属于目前已建立风险分层的遗传亚型（表3）[3]，高通量测序技术的优势逐渐体现。
图1 BCP-ALL的分子遗传学分类
表3 新发现的遗传亚型
经典检测方法（如qPCR、FISH等）仍将作为血液肿瘤融合基因诊断不可或缺的手段，多种新兴技术平台的应用也在逐步为临床医生及患者做出贡献。传统的检测方法通量较小且无法发现未知的融合伙伴，二代测序检测技术（NGS）弥补了上述缺陷，且具备在高通量下的经济优势。
除此之外，融合基因检测也存在若干瓶颈。
仅靠检测DNA变异往往很难准确确认癌症融合基因是否表达
RNA-seq检测癌症融合基因具有一定局限性
HEMECDx通过“靶向”RNA-seq技术针对性地检测具有临床指导意义的基因融合，有效降低成本并提高低表达融合转录本检出率
HEMECDx通过NGS技术能够同时评估血液肿瘤患者DNA变异（505个基因）与RNA融合表达（75个融合基因的所有融合形式/融合伙伴），这种多维检测方式，能够在最大程度上为血液肿瘤临床医生和患者提供帮助。
从单一分子标志物辅助血液肿瘤患者诊断/鉴别诊断、预后分层、用药指导，到多基因共同检测，NGS在血液肿瘤中的应用发展正不断完善。迈杰转化医学致力于将产品与临床应用相结合，更好地服务于临床及患者。
参考文献
1. Li et al., RNA-Seq and its Applications in Leukemia and Lymphoma. Int JGenet, 2014, 37: 124-128.
2.Phelan et al., Novel Therapies in Acute Lymphoblastic Leukemia. CurrentHematologic Malignancy Reports, 2018, 13: 289–299.
3. Li et al., Transcriptional Landscape of B Cell Precursor AcuteLymphoblastic Leukemia Based on an International Study of 1,223 Cases. PNAS,115: E11711-E11720.
4. Hechtman, et al. Pan-Trk Immunohistochemistry Is an Efficient andReliable Screen for the Detection of NTRK Fusions. American Journal of SurgicalPathology, 2017, 41(11):1.
5. Kim, et al. Recurrent fusion transcripts detected bywhole-transcriptome sequencing of 120 primary breast cancer samples. Genes,Chromosomes and Cancer, 2015, 54(11):681-691.
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