【杰论系列】CD70：免疫治疗新星

CD70是一种II型跨膜蛋白，与其受体CD27作用后可促进T细胞和B细胞活化、增殖及分化，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织，可导致免疫功能耗竭，诱导免疫逃逸，与肿瘤的发生发展及预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床治疗及监测疾病预后的新靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。目前国内外已有多家企业针对该靶点进行布局。

迈杰转化医学研究（苏州）有限公司（以下简称“ 迈杰医学” ）针对  CD70 靶向药物的临床研究，从生物标志物检测至伴随诊断产品开发，可提供全方面服务，并已积累丰富经验。

CD70（也称TNFRSF7）及其受体CD27是肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）超家族的典型成员。CD70和CD27经常在恶性细胞上共同表达，与CD70相互作用后，CD27的细胞质残基与TNF受体相关因子（TNF Receptor Associated Factor, TRAF），如TRAF2和TRAF5结合，从而激活NF-κB和c-Jun激酶途径，导致增殖、存活和分化。CD70在抗原激活的T细胞和B细胞以及成熟的树突细胞上瞬时表达，CD70 的组成型表达也已在独特的抗原呈递细胞群中发现，这些细胞仅位于肠道固有层中。在正常的造血发育过程中，CD70的表达受到严格的调控，并通过TRAF2/5引导激活NF-κB和c-Jun通路，在免疫细胞亚群的启动、存活和分化中发挥作用，或者可以通过Siva激活半胱天冬酶途径来诱导细胞凋亡 ^[2]。逆转 CD70 信号通路可以激活 PI3K/Akt和 MEK信号通路，从而调节细胞的扩张、分化和效应功能 ^[3-6]。

图1. 生理学和肿瘤学中的CD70-CD27轴^[1]

CD70-CD27轴通过 TME中的不同细胞群促进免疫逃避和抑制 。据报道，CD70-CD27轴可促进Treg存活和增殖以及T细胞衰竭和凋亡。该轴也与NK细胞的消耗和TAM的迁移/激活有关。此外，CAFs上CD70的表达可以通过Treg积累和肿瘤迁移/侵袭来促进免疫逃逸。肿瘤细胞表达的CD70可能影响T细胞的命运:

A. 通过慢性共刺激促进T细胞耗竭；

B. 通过上调CD95L和/或CD95诱导T细胞死亡；

C. 触发调节性T细胞 (Treg) 扩增。

图2. 癌症免疫学中的CD70-CD27^[7]

目前全球CD70 在研管线主要集中在临床I 期，疗法以 CAR-T ，单抗和ADC 为主。今年8月29日，宜明昂科宣布其人源化IgG1 CD70抗体药物获得NMPA临床试验研究许可，拟用于CD70阳性恶性肿瘤。而就在8月27日，该药也获得了美国FDA临床试验研究许可。7月12日，新码生物注射用重组人源化抗CD70单抗-AS269偶联物（ARX305）获批NMPA单药在晚期肿瘤患者中开展临床试验。百济神州的SEA-CD70在2021年6月国内获批临床，用于复发/难治性骨髓增生异常综合征和AML，为国内首款申报并进入临床的CD70单抗药物。国内另有PSMA/CD70，CD19/70，GD2/CD70 三款双特异性CAR-T产品也已进入了II期临床，进展喜人。

就药渡已公开的数据来看，首个CD70单抗药物Cusatuzumab（ARGX-110）已启动II期临床。Cusatuzumab能够通过与CD70结合产生多种抗癌作用，包括：阻断CD70-CD27信号转导，抑制白血病干细胞增殖，通过Fc依赖的补体依赖性细胞毒作用（CDC）和增强抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）杀死CD70阳性癌细胞，激发肿瘤细胞分化和死亡，和重塑免疫系统对实体瘤的监控等。

图3. 正在进行和已完成的CD70靶向药物临床试验概述^[1]

已完成的试验（实线）和正在进行的试验（虚线）根据研究开始日期进行分类。抗体-药物偶联物（ADC，蓝色）；抗体（Ab，红色）；嵌合抗原受体（CAR，绿色）。

CD70在血源性肿瘤中（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，白血病）和非血源性肿瘤（肾癌，胰腺癌，咽喉癌，卵巢癌）中均有较高表达，其中尤以在肾癌中表达最高，并被认为是肾癌的新型特异性肿瘤标志物。

表1. 不同癌种中的CD70表达^[9]

I. CD70在实体瘤中表达研究

CD70在各实体瘤中的表达及染色比例研究报道见下图。与其他实体肿瘤相比，肾细胞癌，腺样囊性癌中CD70表现出强染色^[8]。

图4. 实体瘤类型中CD70的染色比例^[8]

根据肿瘤细胞染色阳性的百分比，CD70染色分为3个不同的组，表达水平范围：从0到10%（空条）；10%到50%之间（图案条）；表达水平高于50%（实心条）。*p < 0.05，****p < 0.0001。统计分析中不考虑N < 5的肿瘤类型。

图5. 各种实体瘤类型CD70的IHC染色显微照片^[8]

(A)肾细胞癌中肿瘤细胞的CD70染色>50%；(B)黑色素瘤染色10-50%；(C)<10%的乳腺癌染色；(D)对照组织（扁桃体）中的CD70染色。

II. CD70在血液瘤中表达研究

有研究表明，58%淋巴瘤样本显示CD70阳性。此外，在39%的淋巴瘤样本中观察到CD70和CD27的共表达^[8]。

图6. 各种淋巴瘤亚群中CD70的染色比例^[8]

CD70染色分为三个不同的组：CD70阳性肿瘤细胞范围从0到10%（白色条）；在10%到50%之间（图案条）；表达水平超过50%（蓝色条）。ALCL，间变性大细胞淋巴瘤；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；MCL，套细胞淋巴瘤；NKTCL，NK/T细胞淋巴瘤；PTCL，外周T细胞淋巴瘤。

图7. 恶性血液肿瘤CD70的IHC染色显微照片^[8]

(A)套细胞淋巴瘤中的CD70染色；(B)皮肤T细胞淋巴瘤；(C)弥漫性大B细胞淋巴瘤。

图8. 各种淋巴瘤亚群中CD27染色的比例^[8]

CD27染色被分为三个不同的组：CD27阳性肿瘤细胞，范围从0到10%（白色条）；在10-50%之间（图案条）；表达水平超过50%（红色条）。

目前，CD70靶向临床实验阶段适应症为血液肿瘤和肾癌。其中，ADC药物对肾细胞癌的疾病控制率数据较好，Cusatuzumab单抗也对AML患者的I期临床试验展现出非常好的有效性和安全性，CR达75%（8/12）。对其他癌种如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胶质母瘤等的临床前药效研究显示，CD70靶点药物也具有抗肿瘤活性。总之，CD70已成为肿瘤靶向和免疫治疗的良好靶点。

迈杰医学可为合作伙伴提供全平台的生物标志物检测方案，包括联合开发 CD70 IHC伴随诊断，以及 PK/ADA ，PD 生物标志物的检测等。

图9. 迈杰医学IHC 检测相关经验展示

表2. 迈杰医学生物标志物检测方案

参考文献

[1] Flieswasser T, Van den Eynde A, Van Audenaerde J, De Waele J, Lardon F, Riether C, de Haard H, Smits E, Pauwels P, Jacobs J. The CD70-CD27 axis in oncology: the new kids on the block[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2022, 41(1):12.

[2] Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Rolfo C, Silence K, Rottey S, Lardon F, Smits E, Pauwels P. CD70: An emerging target in cancer immunotherapy[J]. Pharmacol Ther, 2015, 155:1-10.

[3] Arens R, Nolte MA, Tesselaar K, Heemskerk B, Reedquist KA, van Lier RAW, et al. Signaling through CD70 regulates B cell activation and IgG production[J]. J Immunol, 2004, 173(6):3901–8.

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[8] Flieswasser, T, Camara-Clayette, V, Danu, A, Bosq, J, Ribrag, V, Zabrocki, P, Van Rompaey, L, de Haard, H, Zwaenepoel, K, Smits, E, Pauwels, P, Jacobs, J. Screening a Broad Range of Solid and Haematological Tumour Types for CD70 Expression Using a Uniform IHC Methodology as Potential Patient Stratification Method[J]. Cancers (Basel), 2019, 11(10):1611.

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