叶酸结合蛋白被分为还原型叶酸载体（reduced folate carrier, RFC）和叶酸受体（folate receptor, FR）两类。其中，FR家族是通过糖基磷脂酰肌醇（glycophosphatidylinositol, GPI）锚定于细胞膜的单链糖蛋白，能够结合叶酸并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FR有ɑ、β、γ三个亚型，分别由基因FOLR1、FOLR2、FOLR3编码。FRɑ的研究最为广泛，编码FRɑ的基因FOLR1由7个外显子和6个内含子组成。FRɑ主要在上皮来源的肿瘤组织中高表达，在正常组织中不表达或者表达量非常低，对叶酸具有高亲和力，而对还原型叶酸亲和力较低。研究表明，FOLR1在72-100%的间皮瘤患者，35-68%的三阴性乳腺癌癌患者，76-89%的卵巢癌患者和14-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达 [1] 。
表1. 部分FRα靶向创新药物
尽管成药方式不同，但理论上，FRα靶向药物都通过药物与肿瘤表面的叶酸受体ɑ结合而发挥作用。因此，往往需要通过检测患者肿瘤样本中FRα的表达情况，筛选出更可能获益的群体参与药物临床研究，否则可能无法达到临床重点。如2019年3月1日，MIRV在作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的III期临床试验中未能达到主要终点，但ImmunoGen发现，在表达中度或高水平FRα的患者中，与化疗相比，MIRV组患者呈现出更高的ORR（24% vs 10%）。因此，在之后的SORAYA单臂临床试验中，ImmunoGen将FRα高表达作为患者入组标准。该试验达到主要研究终点，确认的ORR为32.4%，中位缓解持续时间为5.9个月，其中5例完全缓解 [4 ] 。这才使得该药物起死回生。
图2.FRα靶向药物类型及作用机制[1 ]
1. Scaranti, M., et al., Exploiting the folate receptor alpha in oncology. Nat Rev Clin Oncol, 2020. 17(6): p. 349-359.
2. Elahere demonstrates overall survival benefit in the phase 3 MIRASOL trial in patients with FRα-positive platinum-resistant ovarian cancer. News release. May 3, 2023; Available from: https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/elaherer-demonstrates-overall-survival-benefit-phase-3-mirasol.
3. First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202, an Antibody–Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate, in Patients with Folate Receptor-α–Positive Advanced Solid Tumors. June 18, 2021; Available from: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/03/1078-0432.CCR-20-4740.
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