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细胞基因治疗(CGT),生物医药领域新方向——概览&经验篇

返回列表 来源: 发布日期: 2023.02.24

目前,CGT即细胞基因治疗(Cell and Gene Therapy)在生物医药领域尤其是癌症及遗传病治疗领域极具发展前景。 2021年2月,国家药监局《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》提出:免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞,经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作,再回输到患者体内,激发或增强机体的免疫功能,从而达到控制疾病的治疗方法。据2020版《中国药典》记载:基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成,其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代、补偿、阻断、修正特定基因,以达到治疗疾病的目的。

CGT的出现给了人类弥补大自然编码生命体时产生随机错误的可能。随着细胞基因治疗技术创新迭代,从研发到商业化逐步发展,人类将掌握这一有力的治疗工具。按具体技术路线划分,细胞治疗主要包括干细胞疗法和细胞免疫疗法两大类,后者又可分为过继细胞疗法 (ACT)、肿瘤疫苗等。 ACT包括:嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、T细胞受体嵌合型T细胞(TCR-T)疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-NK)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法等。基因治疗则可分为溶瘤病毒(OV)疗法和基因疗法两大类,后者又可按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统。 本文挑选5种CGT技术介绍如下:



一、CAR-T疗法


T细胞免疫疗法仍然是癌症治疗领域的研发热点,主要采用嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)工程的T细胞。 CAR是一种模块化合成受体,由四个主要成分组成:细胞外靶标抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和一个/多个细胞内信号结构域。工程合成受体CAR的功能是重定向淋巴细胞(最常见的是T细胞),以识别和消除表达特定目标抗原的细胞。CAR与细胞表面表达的靶抗原的结合独立于主要组织相容性复合体(MHC)受体,导致T细胞激活和抗肿瘤反应 [1]

目前全球已有7种CAR-T药物获批上市,近千项CAR-T药物临床(前)实验进行中。CAR-T细胞疗法在癌症治疗中具有革命性,可以产生显著有效和持久的临床反应[2]。但同时CAR-T细胞治疗也具有局限性:抗原逃逸,靶向肿瘤外效应,CAR-T细胞的运输和肿瘤的浸润,免疫抑制微环境,CAR-T细胞相关毒性等都会限制CAR-T疗法对肿瘤的治疗效果。CD19和BCMA是CAR-T细胞治疗中最常见的靶点,多个潜在靶点已被发现可用于CAR-T法治疗血液系统恶性肿瘤,如T和B细胞白血病/淋巴瘤、HL、AML和MM。 CAR-T细胞已彻底改变血液瘤的治疗方法,然而障碍仍然存在。而在实体肿瘤中,让CAR-T细胞运输并浸润肿瘤更是一个重大挑战[3]

表1. 全球(申请)上市CAR-T药物 (来源:药渡网,统计截止至2023.2.16)


图1. CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点[3]



二、TCR疗法


为了将T细胞重新导向肿瘤细胞,人们利用基因工程技术,使得T细胞可以在体外工程中表达具有癌抗原特异性TCR。 CAR识别细胞表面天然折叠的蛋白质,与之不同的是,TCR可以识别来自所有细胞室的蛋白质的HLA呈现的多肽,不受靶细胞表面抗原表达的限制。由此产生的TCR-T细胞能够特异性识别肿瘤相关抗原并有效地消除肿瘤细胞。

图2. TCR-T细胞结构示意图 [4]

MHC 类是癌细胞的细胞内抗原肽,供T细胞受体识别,并被CD28和B7包围[4]传统的T细胞通过其TCR识别MHC呈递的抗原,TCR是一种由α链和β链组成的二硫键连接的异源二聚体。为了形成一个功能受体,TCR α/β异质二聚体进一步与CD3  ε/γ/δ/ξ亚基形成复合物。TCR识别由MHC分子(pMHC)呈现在细胞表面的酶裂解肽。在人类中,抗原呈递的MHC等位基因大致分为HLA Ⅰ类(A、B或C)或HLA Ⅱ类(DR、DP或DQ),它们分别主要呈现胞质或细胞外衍生肽 [5]